Przejdź do głównej treści

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Nawigacja okruszkowa Nawigacja okruszkowa

Nawigacja Nawigacja

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Nobel 2019 z medycyny/fizjologii - jak komórki wyczuwają tlen?

Nobel 2019 z medycyny/fizjologii - jak komórki wyczuwają tlen?

Tegoroczną Nagroda Nobla z dziedziny medycyny/fizjologii przyznano Williamowi G. Kaelinowi Jr., Sir Peteowi J. Ratcliffe'owi i Greggowi J. Semenza za odkrycie mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za dostosowywanie się komórek do dostępności tlenu. O komentarz w kwestii tegorocznej decyzji Instytutu Karolińskiego poprosiliśmy specjalistów z UJ - prof. Piotra Laidlera, dr Kingę Kocembę-Pilarczyk, prof. Tomasza Brzozowskiego i dr hab. Agnieszkę Jaźwę-Kusior.

Prof. Piotr Laidler i dr Kinga Kocemba-Pilarczyk z Katedry Biochemii Lekarskiej UJ CM:

Należymy do organizmów, których istnienie jest ściśle/bezwzględnie uzależnione od dostępu/obecności tlenu. W prawidłowo przebiegającym procesie oddychania tkankowego z udziałem tlenu organizm zdobywa kilkunastokrotnie (15-, 16-krotnie) więcej energii w wyniku całkowitego utlenienia najbardziej podstawowego metabolitu, jakim jest glukoza, niż wówczas, gdyby spalał go bez jego udziału. Trudno więc sobie wyobrazić życie, jakie znamy, bez obecności wystarczających ilości tlenu.

Nic wiec dziwnego, że Instytut Karoliński w Sztokholmie – który przyznaje nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny – nie po raz pierwszy zwraca uwagę na wyniki badań poświęconych metabolizmowi tlenowemu i nagradza uczonych, którzy dokonali ważnych/przełomowych odkryć. Nie sposób nie wspomnieć choćby laureata Nagrody Nobla z 1931 r. Otto Warburga, nagrodzonego za badania nad strukturą i funkcjonowaniem enzymów oddechowych, czy Hansa Krebsa, który otrzymał nagrodę w 1953 r. za odkrycie ciągu przemian zachodzących w związanych z oddychaniem tlenowym organellach komórkowych (mitochondria), nazwanych dla upamiętnienia odkrywcy cyklem Krebsa. Na krótkie choćby wspomnienie zasługują również Otto Friz Meyerhoff (fizjologia i medycyna, tlenowy metabolizm mięśniowy; 1922), Peter Mitchell (chemia, teoria chemiosmotyczna; 1978) czy Paul D. Boyer i John E. Walker (chemia, synteza ATP; 1997).

Charakterystyczną cechą organizmów wielokomórkowych jest więc złożony metabolizm tlenowy, który pozwala na uzyskanie energii niezbędnej do przeżycia. Wszelkie zaburzenia jego funkcjonowania, a także zmiany – zazwyczaj zmniejszenie jego dostępności, jak choćby np. pobyt na dużych wysokościach – generują zagrożenie dla zdrowia i życia. Stan niedotlenienia – nazywany hipoksją – i wszelkie z tego wynikające niekorzystne konsekwencje dla organizmu towarzyszą niedokrwistościom (anemiom), zawałowi mięśnia sercowego, krwotocznemu lub niekrwiennemu udarowi mózgu, licznym i rozmaitym stanom zapalnym, infekcjom czy wreszcie nowotworom. W związku z powyższym, niezwykle istotne znaczenie mają mechanizmy adaptacyjne, które pozwalają komórkom odpowiedzieć na zaburzenia homeostazy (równowagi) tlenowej poprzez stymulację produkcji energii (ATP) w procesie glikolizy beztlenowej lub poprzez przywrócenie prawidłowego utlenowania tkanek.

Zaburzenia homeostazy tlenowej są szczególnie widoczne w komórkach nowotworowych, które charakteryzują się intensywną proliferacją oraz względnie słabym lub funkcjonalnie upośledzonym unaczynieniem.

Stan niedotlenienia (...) i wszelkie z tego wynikające niekorzystne konsekwencje dla organizmu towarzyszą niedokrwistościom (anemiom), zawałowi mięśnia sercowego, krwotocznemu lub niekrwiennemu udarowi mózgu, licznym i rozmaitym stanom zapalnym, infekcjom czy wreszcie nowotworom. W związku z powyższym, niezwykle istotne znaczenie mają mechanizmy adaptacyjne (...)

Badania prowadzone przez Gregga Semenzę i Sir Petera Ratcliffe’a nad genem erytropoetyny – hormonu, który jest syntezowany przy ekspozycji organizmu na niskie ciśnienie tlenu (np. wysokie góry) w celu poprawy jego utlenowania – doprowadziły do zidentyfikowania ogólnoustrojowego mechanizmu reakcji komórek organizmu na zmniejszoną obecność tlenu. Równocześnie badania Williama Kaellina nad dziedziczną chorobą von Hippel-Lindau i genem warunkującym jej powstawanie, a także powiązania jego mutacji z rozwojem nowotworów ujawniły zwiększoną aktywność enzymów i szlaków sygnalizacyjnych uruchamianych przez HIF-1 w odpowiedzi na hipoksję. Tym samym poznany został zależny od tlenu mechanizm regulacji działania HIF-1.

Połączenie tych faktów i zestawienie ze sobą wniosków przełomowych prac pokazało, że odkryta ścieżka sygnalizacyjna z udziałem czynnika uaktywniającego się w warunkach niedotlenienia (HIF-1) pozwala komórkom przetrwać w warunkach ograniczonego dostępu do tlenu. W przypadku komórek nowotworowych stan ten prowadzić może do selekcji komórek opornych na hipoksję, które w znaczący sposób mogą przyczyniać się do progresji nowotworu i oporności na terapię. Nasilone hipoksją mechanizmy adaptacyjne obserwowane w rozwoju i progresji większości nowotworów stanowią dziś uniwersalny cel terapii antynowotworowej i mogą okazać się bardzo istotne w leczeniu onkologicznym, ale również wspomnianej wyżej anemii i innych schorzeń.

Tak więc, choć już same odkrycia tegorocznych laureatów nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny zasługują na najwyższe uhonorowanie, to ich medyczne implikacje, częściowo analizowane i badane, otwierają dalsze obszary poszukiwań mechanizmów funkcjonowania metabolizmu tlenowego i ich wykorzystania w terapii.

Źródło: Po Prostu Nauka - portal popularnonaukowy Collegium Medicum UJ.

Prof. Tomasz Brzozowski z Katedry Fizjologii UJ CM:

Komitet Noblowski w Sztokholmie nagrodził tegoroczną Nagrodą Nobla 2019 z fizjologii i medycyny trzech naukowców - Sir Petera J. Ratcliffa, profesora Uniwersytetu Oksfordzkiego w Wielkiej Brytanii oraz Amerykanów Williama G. Kaelina Jr., profesora Uniwersytetu Harvarda, i Gregga L. Semenzy profesora z Uniwersytetu Medycznego w Baltimore, za odkrycie procesów „wyczuwania” (z ang. sensing) przez komórki zmian poziomu tlenu w środowisku i adaptacji komórek do wahań poziomu tej głównej molekuły gazowej niezbędnej do oddychania i wytwarzania energii przez organizm. 

Odkrycie to ma fundamentalne znaczenie dla fizjologii i medycyny tłumacząc nie tylko maszynerię oddychania, włączając w to funkcjonowanie mitochondriów - obecnych praktycznie we wszystkich żywych komórkach – szczególnie w warunkach niedostatku tlenu, ale również podkreśla znaczenie jednej z najważniejszych cech fizjologicznych naszego ustroju, jakim jest zdolność organizmu do adaptacji, w tym wypadku adaptacji jego najmniejszych elementów, czyli komórek w warunkach niedotlenienia.

Historyczne podstawy dzisiejszej nominacji Akademii Noblowskiej, przypominają i pozostają w częściowym związku tematycznym z odkryciami poprzednich laureatów Nagrody Nobla - dla Otto Warburga, w 1931 roku, przyznanej za odkrycie struktury i działania enzymów oddechowych oraz dla Corneille Heymans w 1938 roku, której przyznano tę nagrodę, za „wyczuwanie” zmian ciśnienia parcjalnego tlenu przez kłębki szyjne i aortalne uczestniczące wraz z ośrodkami mózgowymi, w kontroli regulacji szybkości i głębokości oddychania m.in. w warunkach niedoboru O2, czyli stanu określanego mianem hipoksji.  Oprócz tych centralnych i obwodowych regulacji oddychania, w których uczestniczy komunikacja najogólniej mówiąc, tętnic szyjnych z mózgiem, istnieją inne równie kluczowe ustrojowe przystosowania (adaptacje) do hipoksji, jak chociażby wzrost poziomu hormonu erytropoetyny (EPO), odpowiedzialnej za zwiększoną produkcję czerwonych ciałek krwi w procesie erytropoezy. Do tej pory jednak nie było dokładnie wiadomo, w jaki sposób zmiany poziomu O2 kontrolują ten proces i jaki jest molekularny mechanizm odpowiedzialny za wzrost erytrocytów na skutek hipoksji. 

Odkrycie to ma fundamentalne znaczenie dla fizjologii i medycyny tłumacząc nie tylko maszynerię oddychania, (...) ale również podkreślając znaczenie jednej z najważniejszych cech fizjologicznych naszego ustroju, jakim jest zdolność organizmu do adaptacji (...)

I właśnie badania genetyczne zespołu Sir Peter Ratcliffa potwierdzone również przez niezależne badania obu zespołów amerykańskich wykazały, że gen EPO obecny w komórkach nerkowych jest regulowany poziomem O2 i co więcej, inne komórki nie tylko nerkowe, również „wyczuwają” zmiany tlenu. Badania te udowodniły fakt, że mechanizm „wykrywania” zmian tlenu nie jest wyłączną domeną komórek nerkowych, w których normalnie wytwarzana jest EPO. Co więcej, odkrycie tych badaczy na szersze znaczenie, gdyż upoważnia  do stwierdzenia, że ta regulacja „odczuwania” zmian O2 działa w podobny sposób w wielu różnych, a być może, wszystkich typach komórek. 

Na poziomie molekularnym, badania Noblistów doprowadziły do odkrycia białka, które odgrywa kluczową rolę tym procesie komórkowego „wyczuwania” zmian O2, jakim jest czynnik transkrypcyjny indukowany przez hipoksję, HIF-1α (z ang. hypoxia inducible factor-1alpha) zidentyfikowany w latach 90 tych ub. stulecia właśnie przez jednego z beneficjentów dzisiejszej Nagrody Nobla, Gregga Semenza. Jego dalsze badania wykazały, że czynnik indukowany niedotlenieniem HIF-1α jest czynnościowo powiązany z innym strukturalnym białkiem ARNT o niepoznanej dotąd funkcji. Natomiast trzeci Noblista, William Kaelin Jr zajmował się poszukiwaniami  genu supresorowego rzadkiego raczej nowotworu von Hippel-Lindau (VHL), który jak się okazało w równolegle prowadzonych badaniach Sir Ratcliffe,a, ma związek z metabolizmem HIF-1α, powodując zależną od „wyczuwanego” tlenu degradację  tego czynnika. Spójną istotę odkrycia tych badaczy było więc stwierdzenie, że gdy poziom tlenu jest niski (w warunkach hipoksji), HIF-1α jest chroniony przed degradacją i gromadzi się w jądrze komórkowym, gdzie wiąże się z ARNT i przypuszczalnie wpływa na zmiany ekspresji genów regulowanych przez niedotlenienie. Gdy natomiast poziom tlenu jest normalny (normoksia) to czynnik HIF-1α jest łatwiej rozpoznawany VHL i łączy się w kompleks z tym białkiem, co przyspiesza szybkość degradacji proteosomalnej HIF-1α w sposób szczególnie zależny od poziomu tlenu.

Prace Noblistów stanowią przełom w naszym rozumieniu procesów oddychania w warunkach zmienionego poziomu tlenu, co nie tylko poszerza naszą wiedzę fizjologiczną, ale również ma istotne przełożenie do klinicznej medycyny. Nie tylko dotyczy to wyłącznie leczenia chociażby pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których należy się spodziewać zaburzonej produkcji EPO, przez co należy rozważyć ryzyko niedokrwistości, ale badania te generalnie pozwalają nam liczyć na niejako fizjologiczne „dostrojenie” się komórkowego metabolizmu do niskiego poziomu tlenu. Ten mechanizm ma miejsce na przykład w naszych mięśniach szkieletowych, podczas intensywnej aktywności fizycznej. Taka adaptacja dotyczy też zmian poziomu O2 niezbędnego do kontrolowania prawidłowego tworzenia naczyń krwionośnych i rozwoju łożyska podczas rozwoju płodu. Z drugiej strony, w zwiększone nowotworzenie naczyń krwionośnych (angiogeneza) regulowane O2 odgrywa ważną rolę w rozwoju guzów różnego pochodzenia, służąc zwiększonemu rozplemowi komórek raka. W przypadku tego typu patologii, przesłanie badaczy nagrodzonych tegorocznym Noblem, posłuży zapewne do słusznej strategii terapeutycznej, polegającej na stworzeniu preparatów leczniczych zakłócających te mechanizmy, które są odpowiedzialne z komórkowe „wyczuwanie” tlenu. 

 

Dr hab. Agnieszka Jaźwa-Kusior z Zakładu Biotechnologii Medycznej UJ:

Trzej badacze - William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza - zostali tegorocznymi laureatami Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycia dotyczące procesów, które komórki wykorzystują do wyczuwania i dostosowania się do zmieniającego się w ich otoczeniu poziomu tlenu.

Tlen jest pierwiastkiem, który umożliwia przekształcanie pożywienia w energię potrzebną do utrzymania stałej temperatury ciała, prawidłowej pracy serca, mózgu i wielu innych narządów. Jest więc absolutnie niezbędny do życia. Podstawowe znaczenie tego pierwiastka było znane od wieków, ale sposób, w jaki komórki dostosowują się do zmian poziomu tlenu został poznany właśnie dzięki badaniom prowadzonym przez tegorocznych laureatów Nagrody Nobla.

[Tlen] jest (...) absolutnie niezbędny do życia. Podstawowe znaczenie tego pierwiastka było znane od wieków, ale sposób, w jaki komórki dostosowują się do zmian poziomu tlenu został poznany właśnie dzięki badaniom prowadzonym przez tegorocznych laureatów Nagrody Nobla.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza zidentyfikowali mechanizmy molekularne regulujące aktywność genów w odpowiedzi na różne poziomy tlenu. Ma to ogromne znaczenie dla zrozumienia procesów adaptacyjnych komórek np. w warunkach zwiększonego zużycia tlenu w trakcie intensywnych ćwiczeń fizycznych, czy w warunkach obniżonej zawartości tlenu w powietrzu atmosferycznym podczas przebywania na dużych wysokościach. Tworzenie nowych naczyń krwionośnych w rozwijającym się łożysku oraz w regenerującej tkance, ale również w rozwijającym się nowotworze, to również proces zależny od aktywacji genów w odpowiedzi na obniżoną dostępność tlenu.

Odkrycia dokonane przez tegorocznych laureatów Nagrody Nobla stanowią podstawę naszego zrozumienia, w jaki sposób różny poziom tlenu wpływa na metabolizm komórkowy i funkcje fizjologiczne. Co ważne, odkrycia te utorowały również drogę obiecującym nowym strategiom walki z anemią, rakiem i wieloma innymi chorobami.

Polecamy również
Otyłość. Problem miast czy wsi?
Płeć dziecka ma znaczenie dla zdrowia matki
Grypa wciąż realnym zagrożeniem
Ręce z drukarki