W czasopiśmie "Nature Catalysis" właśnie ukazała się publikacja zespołu badawczego prof. Jonathana Heddle’a z Małopolskiego Centrum Biotechnologii UJ, który dokonał przełomowego odkrycia odnośnie do działania albicydyny. Jest to antybiotyk, który obecnie pretenduje do miana najskuteczniejszej substancji zwalczającej antybiotykooporne bakterie.

Silna toksyna roślinna o szczególnych właściwościach bakteriobójczych stała się jedną z najbardziej obiecujących substancji w dziedzinie badań nad antybiotykami od kilkudziesięciu lat. Antybiotyk ten, zwany albicydyną, produkowany jest przez patogen bakteryjny roślin Xanthomonas albilineans, który powoduje wyniszczającą oparzelinę liści trzciny cukrowej. Uważa się, że patogen atakuje rośliny za pomocą albicydyny, co umożliwia jego ekspansję.

W ostatnich latach naukowcy zrozumieli jak działa ta bakteryjna broń. Bierze ona za cel enzym występujący zarówno w roślinach jak i w bakteriach, zwany gyrazą DNA, lub po prostu gyrazą. Enzym ten łączy się z DNA i zręcznie zwija jego strukturę w procesie zwanym superskręcaniem, koniecznym dla komórek do prawidłowego funkcjonowania. Jednakże gyraza posiada pewien słaby punkt – żeby wykonać swoje zadanie musi błyskawicznie przeciąć podwójną helisę DNA. Jest to o tyle niebezpieczne, że rozerwanie DNA prowadzi do śmierci komórki. W normalnych okolicznościach, gyraza natychmiast ponownie łączy rozerwane części DNA, ale albicydyna uniemożliwia to połącznie, co powoduje rozerwanie DNA i śmierć bakterii.

Albicydyna znana jest z dużej skuteczności w zwalczaniu bakterii E. coli oraz S. aureus. (gronkowca złocistego). Bakterie te znane są tego, że nabierają coraz większej oporności na używane obecnie antybiotyki, co przekłada się na pilną potrzebę znalezienia nowych, skuteczniejszych leków. Pomimo znanych już antybiotycznych właściwości oraz niskiej toksyczności w eksperymentach przedklinicznych, farmaceutyczne wykorzystanie albicydyny było dotychczas powstrzymywane przez brak wiedzy, na czym dokładnie polega jej interakcja z gyrazą DNA.

Zespół badawczy prof. Jonathana Heddle’a z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego dokonał przełomowego odkrycia we współpracy z laboratoriami Prof. Rodericha Süssmutha z Uniwersytetu Technicznego w Berlinie oraz dr. Dmitry’ego Ghilarova z John Innes Centre w Wielkiej Brytanii. Za pomocą nowoczesnej mikroskopii krioelektronowej naukowcy uzyskali niezwykle szczegółowe zdjęcie albicydyny oddziałującej z gyrazą, dzięki czemu zauważyli, że albicydyna przyjmuje kształt litery L, co umożliwia jej szczególną interakcję zarówno z gyrazą, jak i z DNA. W wyniku tego, gyraza nie jest już w stanie wykonać ruchu łączącego oba końce DNA. Efekt ten można porównać do klucza francuskiego włożonego pomiędzy koła zębate.

Co istotne, interakcja albicydyny z gyrazą znacząco różni się od działania istniejących antybiotyków, co sprawia, że substancja ta oraz jej pochodne może być skuteczna przeciw wielu antybiotykoodpornym bakteriom, tzw. superbakteriom (ang. superbugs). - Mamy nadzieję, że szczególny charakter interakcji albicydyny z gyrazą umożliwi rozwój bazujących na tej substancji antybiotyków, zdolnych do przeciwdziałania zagrożeniu ze strony antybiotykoopornych bakterii - komentuje Elizabeth Michalczyk, doktorantka w laboratorium prof. Heddle’a, jedna z głównych autorek artykułu.

Prace te już się rozpoczęły. Na podstawie swoich obserwacji, zespół zdołał stworzyć odmiany antybiotyku o ulepszonych właściwościach. Podczas testów, warianty te okazały się skuteczne przeciw niektórym z najgroźniejszych bakterii, którymi zarażają się pacjenci intensywnej terapii, między innymi Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa i Salmonella typhimurium – również tym wykazującym oporność na istniejące antybiotyki.

  

- To fascynujący projekt badawczy, stanowiący świetny przykład współpracy międzynarodowej – powiedział prof. Heddle. – Praca z zespołami z John Innes Centre oraz z Uniwersytetu Technicznego w Berlinie pozwoliła nam połączyć wiedzę i zasoby, aby uzyskać szybki postęp w badaniach – dodał naukowiec.

Następnym krokiem będzie nawiązanie kontaktu z partnerami ze świata nauki i przemysłu w celu uzyskania funduszy koniecznych do przejścia do etapu badań klinicznych, które mogą zaowocować rozwojem nowej klasy antybiotyków, pilnie potrzebnych w obliczu globalnego zagrożenia lekoopornością drobnoustrojów.

Artykuł dostępny jest pod tym linkiem: "Molecular mechanism of topoisomerase poisoning by a potent peptide antibiotic".

---

Lekooporność drobnoustrojów

Wielolekooporne patogeny, jak Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Salmonella typhimurium stwarzają poważne obciążenie dla służby zdrowia, nasilone przez pandemię COVID-19.

Infekcje lekoopornymi patogenami stanowią najczęstszą przyczynę śmierci na oddziałach intensywnej terapii. Niektóre szczepy są oporne na wszystkie dostępne obecnie antybiotyki. Gram-ujemne lekooporne patogeny stanowiły przyczynę 50 tysięcy zgonów w roku 2019.

Pomimo pilnego zapotrzebowania na nowe leki, od kilkudziesięciu lat nie odkryto nowych klas antybiotyków.

---

Grafika autorstwa Aliny Kurokhtinej