Przejdź do głównej treści

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Nawigacja okruszkowa Nawigacja okruszkowa

Nawigacja Nawigacja

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Rak szyjki macicy. Na drodze ku zapobieganiu przerzutom

Rak szyjki macicy. Na drodze ku zapobieganiu przerzutom

Główną trudność w leczeniu raka szyjki macicy stanowi zbyt późne rozpoznanie choroby, związane z wystąpieniem przerzutów. Wyniki badań prowadzonych w Collegium Medicum UJ rzucają nowe spojrzenie na blokowanie przerzutów tej choroby.

Więcej o nauce?! Dołącz do profilu strony. www NAUKA.uj.edu.pl na Facebooku 

Rak szyjki macicy (RSM) jest trzecim najczęściej występującym na świecie nowotworem kobiet. Charakteryzuje się on wysoką śmiertelnością, szczególnie w krajach o niższym statusie socjoekonomicznym. W Polsce sięga ona około 50% przypadków choroby. Pomimo wdrożenia Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych, obejmującego profilaktykę raka szyjki macicy, śmiertelność z jego powodu zmalała jedynie nieznacznie.

Badania prowadzone w Zakładzie Transplantologii, Katedry Immunologii Klinicznej i Transplantologii UJ CM pod kierunkiem profesora Marcina Majki przyczyniają się do lepszego poznania procesów rozprzestrzeniania się tego nowotworu w inne miejsca organizmu (tzw. przerzutowania).

Migracje i inwazja

Przerzutowanie obejmuje serię procesów biologicznych prowadzących do przemieszczenia się komórek nowotworowych z pierwotnego miejsca powstania nowotworu do odległych organów z wykorzystaniem naczyń krwionośnych lub układu limfatycznego. W przypadku raka szyjki macicy ogniskami wtórnymi – miejscami do których „przedostaje się" nowotwór – są głównie płuca, kości i wątroba (w przypadku rozprzestrzeniania się komórek poprzez układ krwionośny) oraz obwodowe węzły chłonne (gdy komórki rozprzestrzeniają się poprzez układ limfatyczny). Wystąpienie przerzutów uznaje się za podstawowy powód zgonów związanych z nowotworami.

Obecnie dobrze znamy już mechanizm odpowiedzialny za inicjację przerzutowania nowotworów epitelialnych, tj. takich, które wywodzą się z tkanki nabłonka, do których należy rak szyjki macicy. Mechanizm ten nazwano transformacją epitelialno-mezynchymalną (EMT, ang. epithelial-mesenchymal transistion). Proces EMT zachodzi zarówno w komórkach prawidłowych, jak i nowotworowych. Przyjmuje się, że wraz ze zmianą kształtu komórek i ich biologicznych właściwości, komórki nabłonka nabywają zdolność do aktywnej migracji i możliwości przeżycia bez kontaktu z błoną podstawną –  czyli strukturą ulokowaną na granicy nabłonka i tkanki łącznej, która uczestniczy m.in. w procesach wymiany substancji między komórkami a otoczeniem, ponadto ogranicza pierwotne miejsce występowania nowotworu. W ten sposób przyjmują one wygląd i cechy komórek mezenchymalnych, tj. ruchliwych i wysoce inwazyjnych komórek pochodzących z tkanki łącznej. Aktywacja procesu EMT jest zależna od oddziaływania mikrośrodowiska nowotworowego. Ważną rolę w procesie EMT pełni czynnik wzrostu komórek strukturalnych wątroby – hepatocytów HGF/SF (ang. hepatocyte growth factor, scatter factor), wydzielany głównie przez komórki, pozostające w bezpośrednim sąsiedztwie rozwijającego się nowotworu. HGF łączy się z  receptorem MET, który jest stymulatorem wzrostu hepatocytów, występującym w dużej ilości na powierzchni komórek wielu typów nowotworów, w tym pochodzenia nabłonkowego. W wyniku aktywacji receptora zostaje uruchomiona kaskada sygnałów wewnątrzkomórkowych sterujących najważniejszymi funkcjami komórki, takimi jak: wzrost, różnicowanie, przeżycie lub śmierć komórki oraz nabywanie zdolności do migracji i inwazji do innych tkanek.

Kluczowy receptor MET

Badania zespołu profesora Marcina Majki, skupiały się nad określeniem roli receptora MET w aktywacji procesu transformacji epitelialno-mezenchymalnej na różnych stopniach zaawansowania raka szyjki macicy.

Wykazały one, że niezależnie od stopnia zaawansowania choroby, zablokowanie aktywności receptora MET, który obecny jest przede wszystkim na powierzchni komórek nabłonkowych, całkowicie uniemożliwia rozpraszanie, zmiany morfologii, migrację i inwazję komórek rakowych, co prowadzi do przerzutowania nowotworu. Świadczy to o wysokim potencjale terapeutycznym inhibitorów (czynników blokujących) receptor MET w przypadku raka szyjki macicy. Są one obecnie przedmiotem badań klinicznych także w odniesieniu do innych typów nowotworów.

Otrzymane wyniki wykazują, że w zaawansowanych stadiach raka szyjki macicy czynnik wzrostu hepatocytów jest wystarczający do zapoczątkowania procesu EMT, jednego z kluczowych procesów odpowiedzialnych za przerzuty, rozproszenia komórek i nabywania przez nie właściwości inwazyjnych. Co ciekawe, we wczesnych etapach nowotworzenia potrzebny jest dodatkowy czynnik, białko Wnt-5a, które współuczestniczy w nabywaniu właściwości inwazyjnych. Tym samym, obecność białka Wnt-5a może stanowić nowy czynnik prognostyczny, dzięki któremu oszacować można ryzyko wystąpienia przerzutów u chorych na RSM. Niezależnie od stopnia zaawansowania nowotworu, zablokowanie aktywności receptora MET poprzez użycie inhibitorów całkowicie blokuje możliwości rozpraszania, zmiany morfologii, migracji i inwazji komórek.

Kompleksowa analiza genów i białek odpowiedzialnych za zmiany związane z nabywaniem zdolności do inwazji przez komórki, pozwoliła na określenie wewnątrzkomórkowych szlaków przesyłania sygnałów odpowiedzialnych za wzrost ryzyka wystąpienia przerzutów z powodu nabywania inwazyjnych właściwości przez komórki. Zmianom na poziomie wewnątrzkomórkowym towarzyszyła również zmiana kształtu komórki (morfologii). Najważniejszym czynnikiem warunkującym prawidłową strukturę nabłonka jest występowanie białek adhezyjnych E-kadheryn, spajających komórki ze sobą. Istnieje wiele doniesień wskazujących, że zmniejszenie produkcji tych białek (ekspresji) jest niezbędne do rozproszenia komórek i zmiany ich morfologii, które mogą prowadzić do wystąpienia przerzutów. Przeprowadzone przez zespół Zakładu Transplantologii badania po raz pierwszy wykazały, że w modelu raka szyjki macicy obniżenie ekspresji E-kadheryn nie jest niezbędne do uzyskania przez komórki rakowe postaci inwazyjnej we wczesnych etapach zaawansowania.

Otrzymane wyniki rzucają zupełnie nowe spojrzenie na tworzeniu nowych schematów terapeutycznych RSM w celu zapobieganiu przerzutowaniu. Krakowscy badacze  wchodzą właśnie w kolejny etap badań przedklinicznych, którego celem jest potwierdzenie skuteczności inhibitorów MET na modelu zwierzęcym.

------------------------------------------------------------

Ilustracja: Białka adhezyjne E-kadheryny są wciąż obecne na powierzchni rozpraszających się komórek raka szyjki macicy.

 

Polecamy również
Nobel 2017 z fizjologii i medycyny. Co wpływa na rytm dnia i nocy?
Czym zajmuje się inżynieria tkankowa?
Białko SLPI – kluczem do rozwiązania zagadki łuszczycy?
Mateusz Hołda. Szkicowanie mapy serca