Ostra białaczka limfoblastyczna, czyli nowotwór układu krwionośnego, to najczęstszy typ białaczki występującej wśród dzieci. Choroba postępuje bardzo szybko, nieleczona kończy się śmiercią w ciągu kilku miesięcy. Część sposobów leczenia białaczki tego typu jest znana i praktykowana już od ponad 50 lat. Jednak efekty uboczne, jakie im towarzyszą często wywołują wiele poważnych zagrożeń zdrowotnych. Badacze z Wydziału Chemii UJ, na czele z dr Joanną Loch, właśnie rozpoczynają projekt, w którym podjęli się wyzwania znalezienia nowych możliwości leczenia tego nowotworu.
Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) jest jednym z najczęstszych nowotworów wieku dziecięcego, ale występuje też u dorosłych. Według najnowszych danych polskiej Agencji Oceny Technologii Medycznych częstość występowania ALL wynosi 2/100 000 osób rocznie (z tego dorośli to 20-25%, a najwięcej zachorowań notuje się u dzieci w wieku 2-5 lat) [1]. ALL jest nowotworem wywodzącym się ze szpiku kostnego, który odpowiada za produkcję komórek krwi (m. in. białych i czerwonych krwinek). Na skutek mutacji w genach, praca szpiku kostnego zostaje zaburzona, co prowadzi do niekontrolowanej i nadmiernej produkcji niektórych typów białych krwinek, które wypierają inne ważne komórki z krwi. Prowadzi to do zaburzeń funkcjonowania całego organizmu i objawia się m.in. znacznym osłabieniem, spadkiem odporności czy krwawieniami prowadzącymi do pojawiania się siniaków na skórze.
Wszystkie białka tworzące nasz organizm zbudowane są z aminokwasów. Są one niezmiernie ważnym elementem - brak nawet jednego aminokwasu zaburza bowiem funkcjonowanie komórek, co w rezultacie może prowadzić do ich obumierania. Tak też jest w przypadku komórki "białaczkowej". Jej problem polega jednak na tym, że zazwyczaj nie potrafi ona samodzielnie wytwarzać powszechnie występującego w organizmie aminokwasu zwanego L-asparaginą (L-Asn). W związku z tym, aby w ogóle przeżyć, komórka nowotworowa jest całkowicie zależna od dopływu L-Asn z osocza krwi. Osocze krwi naturalnie zawiera składniki odżywcze i budulcowe potrzebne do funkcjonowania organizmu, w tym także aminokwasy, takie jak np. L-Asn. Teoretycznie więc, usunięcie tego aminokwasu z osocza, może skutecznie zatamować jego dopływ do komórki nowotworowej, w rezultacie powodując "zagłodzenie" jej na śmierć. Oczywiście działanie to nie wpływa w poważny sposób na funkcjonowanie zdrowych komórek - wszak one mogą samodzielnie bez problemu wytwarzać sobie niezbędny do przetrwania aminokwas L-Asn.
Schematyczny rysunek przedstawiający zależność przeżywalności komórek nowotworowych
od egzogennej L-Asn. Terapeutyczne L-asparaginazy działają poprzez usuwanie
puli L-Asn krążącej we krwi, co powoduje „głodzenie” komórek nowotworowych i prowadzi
do ich śmierci.
Na tym właśnie polega jeden ze sposobów leczenia białaczki typu ALL - naukowcy i lekarze dążą do tego, aby "unicestwić" L-Asn w osoczu. Do tego celu wykorzystują specjalny enzym (L-asparaginazę). Jest on bowiem w stanie rozłożyć aminokwas L-Asn do „nieszkodliwego” kwasu L-asparaginowego (L-Asp) i amoniaku. Enzymy te wykorzystywane są do leczenia białaczki już od lat 70-tych XX wieku, jednak wywołują one także poważne efekty uboczne i są zwykle źle tolerowane przez pacjentów dorosłych.
Aby znaleźć jakieś wyjście z tego impasu, naukowcy z Wydziału Chemii UJ, pracujący w projekcie NCN SONATA BIS, podjęli się wyzwania znalezienia terapeutycznych L‑asparaginaz nowej generacji. "Kandydaci" poszukiwani będą wśród enzymów typu roślinnego. Cząsteczki te mają bowiem unikalną architekturę, pozwalającą m.in. na tworzenie enzymów zbudowanych z fragmentów sekwencji pochodzących z różnych organizmów (tzw. chimerycznych). Tworzenie chimer polega na tym, że z naturalnych enzymów występujących w różnych organizmach wybiera się to, co najlepsze. Na przykład wybrane fragmenty enzymu pochodzącego z bakterii E. coli (decydujące o jego wysokiej stabilności) można łączyć np. z fragmentami sekwencji z enzymu z fasoli (odpowiadającymi za bardzo dużą aktywność). Taki sprytny zabieg pozwala na stworzenie "super-cząsteczki", która składa się z najlepszych fragmentów pochodzących z oryginalnych enzymów.
W związku z tym, że produkcja takich enzymowych chimer otwiera fascynujące możliwości budowania cząsteczek o zupełnie nowych funkcjach i właściwościach wywodzących się z każdego komponentu, naukowcy wierzą, że w ramach projektu będą mogli otrzymać nowe „prototypowe” L-asparaginazy, które w przyszłości umożliwią bardziej skuteczne leczenie białaczki u dzieci i u dorosłych.
Projekt prowadzony będzie we współpracy naukowej z Centrum Badań Biokrystalograficznych Instytutu Chemii Bioorganicznej PAN w Poznaniu. Badania będą finansowane z projektu NCN 2020/38/E/NZ1/00035.
[1] Dane opublikowane przez Radę Przejrzystości działającą przy Prezesie Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w dokumencie z dnia 25 stycznia 2021.
