Przejdź do głównej treści

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Nawigacja okruszkowa Nawigacja okruszkowa

Nawigacja Nawigacja

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Nobel 2020 z medycyny za odkrycie WZW C

Nobel 2020 z medycyny za odkrycie WZW C

Tegoroczna Nagroda Nobla z dziedziny medycyny lub fizjologii przyznano Harvey'owi J. Alterowi, Michael'owi Houghtonowi i Charles'owi M. Rice'owi za odkrycie wirusa zapalenia wątroby typu C. O komentarz do decyzji Instytutu Karolińskiego poprosiliśmy badaczy z Collegium Medicum UJ.

Dr Dominika Salamon (Zakład Molekularnej Mikrobiologii Medycznej):

W połowie lat siedemdziesiątych ubiegłego wieku opisano przypadki zapalenia wątroby u pacjentów po przetoczeniu krwi. Jednak przyczyną nie były, znane już wówczas, wirusy typu A i B. Obserwacje te stały się impulsem dla laureatów tegorocznej Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny do rozpoczęcia badań, w tym molekularnych, których zwieńczeniem było odkrycie i scharakteryzowanie wirusa wywołującego zapalenie wątroby typu C.

Według najnowszych szacunków ponad 70 milionów chorych na świecie cierpi na wirusowe zapalenie wątroby typu C, a więc może być narażonych na te groźne powikłania.

Dzięki wynikom tych prac wiadomo dziś, że HCV (Hepatitis C Virus) jest jednym z kilku znanych wirusów pierwotnie hepatotropowych, które zakażają głównie hepatocyty (podstawowe komórki budujące miąższ wątroby). Efektem działania HCV jest zapalenie wątroby, które może przejść w stan przewlekłego nosicielstwa, a w konsekwencji doprowadzić do rozwoju marskości i raka wątrobowokomórkowego. Według najnowszych szacunków ponad 70 milionów chorych na świecie cierpi na wirusowe zapalenie wątroby typu C, a więc może być narażonych na te groźne powikłania.

Na podstawie odkrycia Harveya J. Altera, Michaela Houghtona i Charlesa M. Rice'a, skonstruowano testy diagnostyczne, które w szybki sposób pozwalają zidentyfikować osoby zakażone HCV, przyczyniają się także do radykalnego zminimalizowania ryzyka potransfuzyjnego zapalenia wątroby u pacjentów leczonych krwią i preparatami krwiopochodnymi . Możliwe stało się również opracowanie takich schematów leczenia, które obecnie pozwalają w ciągu krótkiego czasu (kilka tygodni) na całkowite wyleczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C, zapobiegając rozwojowi śmiertelnych dla chorego powikłań.

Prof. Marek Sanak (Zakład Biologii Molekularnej i Genetyki Klinicznej):

Laureatami tegorocznej nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny otrzymali w roku 2020 odkrywcy wirusa zakaźnego zapalenia wątroby typu C. Harvey J. Alter i Charles M. Rice są Amerykanami, Michael Houghton jest Brytyjczykiem. Harvey J. Alter pracował w Narodowych Instytutach Zdrowia w Bethesda i zajmował się transfuzjologią. W latach 70. ubiegłego wieku zaobserwował, że nowo wprowadzony test serologiczny krwiodawców wykrywający zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (WZW B) przyczynił się do zmniejszenia częstości występowania choroby po podaniu preparatów krwi, jednakże u wielu biorców obserwowano nadal objawy żółtaczki wszczepiennej. Badaniami laboratoryjnymi nie wykrywano u tych chorych WZW typu A.

W uzasadnieniu nagrody przedstawiono historię odkryć naukowych, na które czekamy w dobie pandemii SARS-CoV-2. Nie udało się wyprodukować efektywnej szczepionki przeciwko WZW C, a ponad 20 badań klinicznych jest kontynuowanych.

Dzięki eksperymentom nad krwiopochodną transmisją zakażenia, Harvey J. Alter wykazał, że poza człowiekiem jedynym ssakiem wrażliwym na wszczepienne zapalenie wątroby nowego typu jest szympans. Naukowiec po raz pierwszy zasugerował, że przyczyną zapalenia wątroby nie-A nie-B jest wirus.

Kolejnym krokiem poprzedzającym odkrycie wirusa zapalenia wątroby typu C były badania Michaela Houghtona. Zatrudniony w firmie farmaceutycznej Chiron izolował fragmenty kwasów nukleinowych z krwi zakażonego szympansa, by następnie użyć ich jako matrycy do syntezy białek. Tylko jeden tak uzyskany preparat rekombinowanego białka był zdolny reagować z surowicą ludzi chorych na nowy typ zapalenia wątroby. Sekwencja genetyczna tego fragmentu była charakterystyczna dla rodziny Flaviviridae (od wirusa żółtej gorączki przenoszonej przez stawonogi), małych wirusów mających genom zbudowany z jednoniciowego RNA. Wirus został nazwany WZW C.

Ostatecznej identyfikacji wirusa dokonał Charles M. Rice. Pracując na Uniwersytecie Waszyngtona w Saint Louis, badał sekwencję fragmentów wirusowych WZW C i stwierdził, że końcowy odcinek jego genomu jest prawdopodobnie odpowiedzialny za powielanie materiału genetycznego wirusa. Jednak wyizolowane z krwi sekwencje miały mutacje i odtworzony z nich wirus nie chciał zakażać szympansów. Dzięki analizie porównawczej tych sekwencji i odtworzeniu sekwencji aktywnej polimerazy wirusowej, tak spreparowany wirus okazał się zakaźny. Tym samym został spełniony trzeci postulat patogenności mikroorganizmów zaproponowany jeszcze przez Roberta Kocha. Oznacza to, że mikroorganizm powoduje chorobę po wprowadzeniu do zdrowego organizmu. Warto przy tym postulacie wspomnieć o WZW wywołanym wirusem satelitarnym delta, który tego postulatu nie spełnia, bowiem chory musi być wcześniej zakażony WZW B.

Badania noblistów prowadzone były w latach 1972-97. Może zatem zastanawiać, dlaczego musiało upłynąć co najmniej 20 lat, zanim wyróżniono wspomniane odkrycia nagrodą Nobla. Dwie przesłanki decyzji Komitetu Noblowskiego są wymienione w komunikacie ogłoszonym 5 października 2020 r. Dzięki odkryciom trojga naukowców zostały wprowadzone testy wykrywające u człowieka przeciwciała przeciwko WZW C. Umożliwiło to badanie dawców krwi i narządów i w ten sposób ograniczyło jatrogenną transmisję choroby. Drugim osiągnięciem było zidentyfikowanie genów wirusa. Kodowana przez wirusa polimeraza RNA zależną od RNA to gen odkryty przez Charlesa M. Rice’a. Po zaprojektowaniu pochodnych nukleotydowych, które polimeraza nie odróżniała od ich prawidłowych pierwowzorów, uzyskano zablokowanie replikacji wirusa. Takie leki jak rybawiryna oraz kombinacja ledipasvir/sofosbuvir są obecnie standardem leczenia WZW C.

Innym krytycznym genem wirusa okazał się kodujący proteazę serynową NS3. Dzięki temu enzymowi, syntezowany jako jeden łańcuch polipeptydowy produkt niewielkiego, bo liczącego 9,6 tys. nukleotydów genomu WZW C, w zakażonej komórce jest przycinany do mniejszych białek strukturalnych i enzymatycznych. Skojarzone zastosowanie analogów nukleotydowych, nazywanych też Direct-acting antivirals (DAA), i ewentualne skojarzenie z inhibitorami proteazy serynowej NS3/4A (np. temesprevir, boceprevir) jest terapią dla wirusa zabójczą. To pierwsza choroba wirusowa, w której leczenie farmakologiczne powoduje eradykację wirusa i wyleczenie.

Pojawia się również podejrzenie, że Komitet Noblowski uhonorował odkrycie nie tylko z powodu ocalenia milionów ludzi od marskości zapalnej wątroby i raka wątrobowokomórkowego. W uzasadnieniu nagrody przedstawiono historię odkryć naukowych, na które czekamy w dobie pandemii SARS-CoV-2. Nie udało się wyprodukować efektywnej szczepionki przeciwko WZW C, a ponad 20 badań klinicznych jest kontynuowanych.

Wirus WZW C w populacji człowieka krąży jako 7 różnych genotypów i ponad 50 podtypów, na dodatek szybko mutując. Testowane są szczepionki zarówno profilaktyczne, jak i terapeutyczne.

Wirus SARS-CoV-2 zmienia swoją sekwencję wskutek mutacji dość wolno, obecnie dominuje na świecie jeden genotyp. Analogi nukleotydowe znane z leczenia WZW C i HIV nie działają lub przynoszą niepewne efekty – jak remdesivir. Odpowiedzialny za COVID-19 wirus jest trzykrotnie większy niż WZW C. Polimeraza wirusa SARS-CoV-2 koryguje błędy spowodowane wbudowaniem fałszywych nukleotydów z rodzaju DAA. Dwie proteazy serynowe są słabo hamowane przez inhibitory projektowane dla HIV i WZW C. Czyli jednak szczepionka?

Prof. Aleksander Garlicki (Klinika Chorób Zakaźnych i Tropikalnych):

Po raz pierwszy wiadomość o identyfikacji wirusa HCV podano w kwietniu 1989 roku w artykule opublikowanym przez Choo Q-L i wsp. na łamach czasopisma “Science”. Dzięki temu udało się wyjaśnić etiologię przewlekłego zapalenia wątroby określanego wcześniej mianem „zapalenie wątroby nie-A, nie B”. Czynnikiem etiologicznym okazał się mały wirus z rodziny Flaviviridae, zawierający dodatnio spolaryzowany genom ssRNA.

Ocenia się, że po 20 latach naturalnego przebiegu zakażenia HCV, u 10-50% chorych rozwinie się marskość wątroby. Rocznie u 5% zakażonych mogą rozwinąć się objawy dekompensacji wątroby, a u ponad 3% rak wątrobowokomórkowy.

Według Światowej Organizacji Zdrowia, ok. 3% populacji ludności świata jest zakażona HCV, a odsetek osób z aktywnym zakażeniem wynosi ok. 1,4%. Ponad 34 mln zakażonych żyje w Azji, blisko 26 mln w Afryce i ok. 8 mln w Europie. Rocznie notuje się kilka milionów nowych zakażeń, a liczba zgonów przekracza 300 tys. W Polsce najczęściej zakażeniu ulegają dorośli, zapadalność wynosi 11/100 tys.

Niestety 60-90% nowych zakażeń ma charakter jatrogenny i jest związana z leczeniem szpitalnym lub ambulatoryjnym. Odsetek osób z aktywnym zakażeniem HCV w populacji Polski wynosi ok. 0,5%.            

Zakażenie HCV jest najczęściej związane z naruszeniem ciągłości tkanek w celach medycznych i niemedycznych. Wcześniej główną przyczyną były transfuzje niebadanej krwi, stąd używana nazwa choroby – „potransfuzyjne zapalenie wątroby”.

HCV szerzy się szczególnie łatwo wśród osób przyjmujących narkotyki, często współistnieje z zakażeniem HIV. Ryzyko transmisji seksualnej jest małe. Możliwe są zakażenia odmatczyne w czasie ciąży i porodu, brak natomiast dowodów na transmisję HCV przy karmieniu piersią. Rzadko HCV szerzy się w kontaktach domowych poprzez wspólne używanie przedmiotów zanieczyszczonych krwią. Wrażliwość na zakażenie wśród ludzi jest powszechna. Immunoprofilaktyka zarówno czynna, jak i bierna jest nieznana.

W tej sytuacji ważnym sposobem ograniczenia epidemii HCV jest wykrywanie osób zakażonych i ich leczenie. Spontaniczna eliminacja HCV dotyczy 15-50% chorych, najczęściej z objawowym przebiegiem ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C). Ponieważ WZW C przebiega najczęściej skrycie, rzeczywista liczba nowych zakażeń nie jest dokładnie znana. Oznacza to, że choroba najczęściej wykrywana jest przypadkowo lub w zaawansowanej fazie objawowej zakażenia jako marskość lub pierwotny rak wątroby (HCC). Samoistna eliminacja zakażenia przewlekłego występuje bardzo rzadko, dotyczy tylko 0,02% chorych rocznie.

Ocenia się, że po 20 latach naturalnego przebiegu zakażenia HCV, u 10-50% chorych rozwinie się marskość wątroby. Rocznie u 5% zakażonych mogą rozwinąć się objawy dekompensacji wątroby, a u ponad 3% rak wątrobowokomórkowy.

Rozpoznanie na podstawie objawów klinicznych jest trudne ze względu na brak charakterystycznych objawów. Pacjenci zwykle skarżą się na zmęczenie, dyspepsję, spadek masy ciała, z czasem pojawiają się zaburzenia neuropoznawcze i mierne powiększenie wątroby. Blisko 40% pacjentów rozwija pozawątrobowe manifestacje zakażenia HCV, najczęściej w postaci krioglobulinemii mieszanej, kłębkowego zapalenia nerek lub porfirii skórnej.

Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia podstawą rozpoznania jest wykrycie obecności RNA HCV we krwi przez co najmniej 6 miesięcy od chwili zakażenia. Diagnostykę laboratoryjną należy rozpocząć od oznaczenia przeciwciał anty HCV. W przypadku stwierdzenia obecności antyHCV, celem odróżnienia zakażenia czynnego od przebytego konieczne jest zlecenie badania RNA HCV. Ponieważ immunoprofilaktyka zakażeń HCV jest nieznana, metody profilaktyki nieswoistej są trudne do powszechnego wprowadzenia, a głównym sposobem ograniczenia pandemii HCV pozostaje leczenie przeciwwirusowe. Podstawowym celem farmakoterapii jest trwałe zahamowanie replikacji wirusa, ograniczenie lub regresja zmian martwiczo-zapalanych w wątrobie, pozawątrobowych manifestacji WZW C i zapobieżenie marskości wątroby i HCC.

Obecnie dostępne leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA), jak inhibitory NS3 proteazy, inhibitory NS5B polimerazy i inhibitory NS5A, pozwalają na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej u blisko 100% chorych. Większość z nich stosuje się w postaci preparatów złożonych z leków o różnych mechanizmach działania, co pozwala na uzyskanie efektu synergistycznego i eradykację HCV.

Dr hab. Jadwiga Wójkowska-Mach (Zakład Kontroli Zakażeń i Mykologii):

Odkrycie wirusa odpowiedzialnego za WZW tylu C to jedno ze znaczniejszych odkryć nowoczesnej medycyny chorób zakaźnych, bo wirusowe zapalenie wątroby typu C to jedna z tych chorób, które mogą działać podstępnie. Dotyczy zarówno społeczeństw bogatych z dobrze rozwiniętą opieką medyczną, jak i krajów o słabszym rozwoju. Przenosi się głównie drogą krwiopochodną.

(...) bez znajomości czynnika etiologicznego choroby WCW typu C nie mielibyśmy nigdy szansy na rozpoczęcie pracy nad szczepionką, więc jest to odkrycie, które dało nadzieję.

Długi czas utajenia choroby albo jej bezobjawowy przebieg sprawia, że pacjent nie zdaje sobie sprawy z rozwoju choroby, lekarz jej nie diagnozuje i nie leczy. A ponadto pacjent, który nie wie o swojej chorobie, może nieświadomie przenieść zakażenia na swoich najbliższych i tym samym przyczynić się do rozprzestrzenienia wirusa.

Odkrycie wirusa pozwoliło wprowadzić do medycyny efektywną diagnostykę. Niestety profilaktyka i leczenie są trudne, a przede wszystkim nie mamy szczepionki. Z drugiej strony, bez znajomości czynnika etiologicznego choroby WCW typu C nie mielibyśmy nigdy szansy na rozpoczęcie pracy nad szczepionką, więc jest to odkrycie, które dało nadzieję. 

Polecamy również
Czym grozi „sto lat”? [Tydzień Mózgu 2020]
Zanim trafią do apteki
Jak lepiej zapobiegać chorobom serca?
COVID-19: Potencjał telemonitorowania w długotrwałej obserwacji ozdrowieńców?